Testy behawioralne na myszach mogą pomóc w zidentyfikowaniu terapii dla zespołu Angelmana
Dzisiaj zapraszam do zapoznania się z artykułem opublikowanym na portalu https://angelmansyndromenews.com
Jak sugerują badania, ocena myszy z mutacją UBE3A za pomocą zestawu pięciu testów behawioralnych może być użytecznym narzędziem do przedklinicznych badań terapeutycznych w celu identyfikacji leczenia zespołu Angelmana.
Artykuł pt: „A behavioral test battery for mouse models of Angelman syndrome: a powerful tool for testing drugs and novel Ube3a mutants” został opublikowany w czasopiśmie „Molecular Autism”.
Modele myszy są ważnymi narzędziami do szczegółowych procesów biologicznych związanych z chorobą, a także przedklinicznej oceny nowych terapii. Jednakże, aby uzyskane informacje miały medyczną wiarygodność, modele muszą skutecznie naśladować ludzką chorobę w największym możliwym stopniu. Ponadto, środki stosowane do oceny zwierząt i ich objawów klinicznych muszą dokładnie identyfikować markery choroby.
Naukowcy z „Erasmus Medical Center” w Holandii zaproponowali zestaw pięciu standardowych testów do oceny myszy skonstruowanych tak, by miały mutacje genu UBE3A, jedną z genetycznych przyczyn powodującej zespoł Angelmana.
Pierwszy test mierzy czas, w którym zwierzęta są w stanie utrzymać równowagę na szczycie przyśpieszającego cylindra (ang. an accelerating cylinder), umożliwiając pomiar funkcji motorycznej myszy.
„Osoby z zespołem Angelmana wykazują wyraźne upośledzenie motoryczne, a upośledzona wydajność na przyspieszającym cylindrze jest najczęściej opisywanym fenotypem u myszy UBE3A” – napisali naukowcy.
W drugim teście zwierzęta są umieszczane na otwartym polu i wolno im chodzić. Naukowcy są wtedy w stanie ocenić poziom lęku i zdolności lokomocyjnych.
Wydolność fizyczna myszy badana jest za pomocą wymuszonego testu pływania. Zwierzęta umieszcza się w cylindrycznym zbiorniku z wodą na dwie minuty. Następnie badacze rejestrują czas, w którym myszy aktywnie pływają lub po prostu pływają.
Testy zagnieżdżania i zakopywania marmuru (ang. Nest-building and marble-burying) są wykorzystywane do sprawdzenia, czy zwierzęta zachowują wspólne zachowania swoich gatunków. W tych testach materiały do budowy gniazd lub kule są umieszczane w klatkach myszy, a badacze rejestrują, czy zwierzęta budują gniazda, czy też grzebią kulki.
Zespół badawczy zastosował te testy u 111 zmutowanych myszy UBE3A i 120 zdrowych. Chore myszy konsekwentnie wykazywały zaburzone zachowanie we wszystkich pięciu testach. Miały zmniejszoną równowagę i zdolności lokomotoryczne, spędzały więcej czasu na wodzie, zużywały mniej materiałów, aby budować gniazda i pochowały mniej kulek niż myszy kontrolne.
Aby dodatkowo potwierdzić te wyniki, naukowcy powtórzyli eksperymenty z dwoma różnymi modelami myszy z mutacjami UBE3A. Wyniki były zgodne z wynikami podanymi w pierwszym modelu.
„Podsumowując, dane te sugerują, że zidentyfikowany zestaw behawioralnych [manifestacji] w tej próbie testowej występuje w trzech niezależnie uzyskanych liniach myszy z mutacją UBE3A” – napisali naukowcy.
Chociaż testy te obejmują kilka głównych objawów choroby u ludzi, brakuje „paradygmatu, który ocenia funkcje poznawcze” – „ważna cecha kliniczna choroby Angelmana” – zauważyli naukowcy.
U ludzi mutacje genu UBE3A są powiązane z głębokimi zaburzeniami poznawczymi. Jednak w tych modelach myszy deficyty uczenia się „są raczej łagodne” – stwierdzili naukowcy.
Aby zbadać przedkliniczny potencjał tej serii testów, zespół leczył myszy z mutacją UBE3A za pomocą minocykliny i lewodopy i ocenił wpływ terapii. Te dwie terapie zostały przetestowane w badaniach klinicznych u pacjentów (NCT01531582, NCT02056665, NCT01281475), ale nie udało się wykazać ich skuteczności pomimo pozytywnych danych przedklinicznych.
Podobnie jak w badaniach klinicznych, dwa badane związki nie przyczyniły się do znacznej poprawy we wszystkich pięciu wynikach testu, potwierdzając, że takie podejście do oceny behawioralnej może skutecznie badać terapie, które z większym prawdopodobieństwem odniosą sukces w badaniach klinicznych.
Ponieważ zaburzenia zachowania „są obserwowane w kilku niezależnie wyprowadzonych liniach mutacji genu UBE3Aa,” naukowcy są przekonani, że ta próba testowa „może być również wykorzystana do zbadania wpływu określonych mutacji UBE3A.”
Źródło:
https://angelmansyndromenews.com/2018/10/12/behavioral-test-battery-may-help-identify-therapies-for-angelman-syndrome-clinical-trials/
https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-018-0231-7
https://www.erasmusmc.nl/?lang=en
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01531582
