Jasiu Baumann - strona domowa

Potencjalne możliwości leczenia Zespołu Angelmana, ciężkiej choroby genetycznej, która upośledza m.in. rozwój intelektualny, zostało zaproponowane przez naukowców, w tym naukowców z firmy Isis Pharmaceuticals.

Artykuł został opublikowany na portalu http://www.sandiegouniontribune.com w dniu 1.12.2014 roku.

Leczenie testowane na myszach aktywujące ojcowski gen, powoduje przywrócenie niektórych aktywności neurologicznych. Zespół Angelmana (AS) występuje w około od 1-12.000 do 1-20.000 przypadków wszystkich urodzeń na świecie. Dokument opisujący badania został opublikowany w dniu 1.12.2014 roku w czasopiśmie „Nature”. Pierwszymi autorami są Linyan Meng z Baylor College of Medicine i Amanda J. Ward z Isis, senior autorzy to: Artur L. Beaudet z Baylor i Frank Rigo z Isis, a współautorami dokumentu są: Seung Chun i C. Frank Bennett z Isis.

Terapia polegała na dostarczeniu antysensowej cząsteczki (ang. antisense compound) do mysiego modelu Zespołu Angelmana. Badania wykazały, że myszy leczone tą cząsteczką miały mniejsze funkcje poznawcze niż myszy z grupy kontrolnej. Dodatkowo naukowcy twierdzą, że opracowali metodę „klinicznie możliwą” (ang. clinically feasible), z której mogą korzystać ludzie dotknięci tą genetyczną chorobą.

Firma Isis specjalizuje się w lekach antysensowych (ang. antisense drugs) i testuje te leki w szerokim zakresie chorób, w tym również zaburzeń neurologicznych. Niedawno firma biotechnologiczna rozpoczęła drugą fazę 3 próby swojego leku na rdzeniowy zanik mięśni (ang. spinal muscular atrophy), poważnej i czasami śmiertelnej choroby genetycznej, która powoduje śmierć rdzeniowych ruchowych neuronów (ang. spinal motor neurons to die) zmniejszając zdolność do porównania.

Dzieci obarczone Zespołem Angelmana są bardzo szczęśliwe i podatne na częste uśmiechanie. Jednakże wykazują one głęboką niepełnosprawność. Mają zmniejszone umiejętności poznawcze, mało mówią lub wcale, mają problemy ruchowe, mało śpią i często mają napady padaczkowe. Specyficzny sposób chodzenia i częste ślinienie się są objawami charakterystycznymi dla Zespół Angelmana, który początkowo nazywany był syndromem szczęśliwej kukiełki (ang. happy puppet syndrome). Nazwa ta ze względu na swój lekceważący podtekst popadła w niełaskę i obecnie to zaburzenie jest nazywane Zespołem Angelmana. Dzieci nie dorastają do samodzielnego życia i funkcjonują na różnych poziomach.

Genetyczną przyczyną Zespołu Angelmana jest utrata funkcji w matczynej odziedziczonej kopii genu UBE3A, który jest zaangażowany w neurologiczny rozwój. Ojcowska kopia genu jest w nueronach wyciszona, z powodu piętnowania (ang. imprinting), więc jeśli kopii genu matki nie ma, to gen ten w ogólnie nie funkcjonuje w tych neuronach. Utrata funkcji matczynej genu UBE3A może się zdarzyć na kilka sposobów. Najczęściej jest to spowodowane brakiem (ang. delection) kawałka chromosomu 15 zawierającego ten gen. Innymi przyczynami są: mutacja genu, defekt imprintingu bądź sytuacji gdy dziecko dziedziczy obie kopie genu od ojca i żadnej kopii genu od matki.

W opublikowanym artykule w czasopiśmie „Nature” naukowcy z Isis i Baylor opisują metodę kompensującą poprzez aktywację ojcowskiej kopii genu UBE3A. Antysensowym podejściem (ang. antisense approach) jest zdezaktywowanie (ang. inactivate) długiej niekodowanej RNA o nazwie UBE3A-ATS, który normalnie jest wyciszony w ojcowskiej kopii genu. To ułatwia ekspresję genów i umożliwia produkcję białka kodującego.

Naukowcy opracowali antysensową cząsteczkę (ang. antisense molecule) do wiązania i dezaktywacji UBE3A-ATS. Cząsteczka została wstrzyknięta do ośrodkowego układu nerwowego myszy z Zespołem Angelmana. Produkcja białka UBE3A została wzmocniona, choć nie osiągnęła normalnego poziomu. Pojedyncza dawka zwiększyła produkcję białek w ciągu 16 tygodni.

U leczonych myszy wykazano poprawę pamięci i zachowania zbliżonego do normalnych myszy, którym wstrzyknięto antysensową cząsteczkę (ang. antisense compound).

„W badaniu stwierdzono, że organizacja i regulacja genomowa w centrum sterowania imprintingu jest silnie konserwowana (ang. conserved) między myszami a ludźmi. W związku z tym oczekuje się, że ASO zmniejszy UBE3A-ATS co spowoduje przywrócenie genu UBE3A RNA i białka w neuronach pacjentów z Zespołem Angelmana. Uważa się, że niedobór matczynej kopii genu UBE3A powoduje powstaje fenotypów w Zespole Angelmana i oczekuje się, że wszyscy pacjenci, niezależnie od genotypu, będą mieli ogromne korzyści z przywrócenia wyrażenia genu UBE3A.

Doktor Edwin Weeber, który w swoich badaniach klinicznych również zmniejsza UBE3A-ATS powiedział, że te badania opracowane przez m.in naukowców Itis są bardzo zachęcające.

„To daje nam naprawdę dobry pomysł na potencjalną możliwość włączenia ojcowskiego genu jak również może wpływać na objawy występujące w zwierzęcym modelu AS” – powiedział Weeber profesor College of Medicine na uniwersytecie w Południowej Florydzie.

Choć historycznie Zespół Angelmana były uważany za nieuleczalne zaburzenie, w ostatnich latach rozpoczęto badania kliniczne. Próby Weebera przy użyciu antybiotyku minocykliny, który podobnie jak antysensowna cząsteczka (ang. antisense compund) są prowadzone w badaniach, przyniosły obiecujący skutek na mysich modelach AS.

Zakończone niedawno badania kliniczne wykazały pewien wpływ na uspokojenie dzieci z Zespołem Angelmana – powiedział Weeber, pomimo że funkcje poznawcze nie uległy poprawie. Planuje się wykonanie kolejnych prób w 2015 roku. Różne badania testują Circadin jako leku o przedłużnym działaniu melatoniny, aby pomóc pacjentom w zaburzeniach snu. Inne badania testuje połączenie lewodopy i karbidopy w leczeniu trudności ruchowych w chorobie Parkinsona.

W 2011 roku naukowcy z uniwersytetu Północnej Karoliny w Chapel Hill odkryli, że mysim modelu leki które hamują wytwarzanie enzymu zwanego topoizomerazą (ang. topoisomerase) mogą uaktywnić ojcowską kopię genu UBE3A.

Źrodło:

http://www.sandiegouniontribune.com/news/2014/dec/01/angelman-isis-bennet-antisense-lncrna/
https://www.isispharm.com/rd/antisense-technology/discovery-platform/
http://www.nature.com/nature/journal/v518/n7539/full/nature13975.html
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/angelman-syndrome
https://pl.wikipedia.org/wiki/Topoizomerazy