Jasiu Baumann - strona domowa

Zespół Angelmana (ZA) jest neuro-rozwojowym zaburzeniem genetycznym charakteryzującym się globalnymi opóźnieniami rozwojowymi, poważnymi zaburzeniami mowy, zaburzeniami równowagi lub ruchu (zwykle ataksją) oraz częstym śmiechem, spowodowanym defektem odziedziczonej matczynej kopii chromosomu 15 q11-13. ZA może wynikać z usunięcia tej części chromosomu (delecja), dziedziczenia dwóch kopii ojcowskich (disomia uniparentalna), mutacji genu UBE3A lub defektu w centrum imprintingu. Niektóre osoby spełniają kliniczne kryteria ZA, ale nie mają jednoznacznej diagnozy genetycznej. Padaczka występuje u ponad 80% dotkniętych osób, często z wieloma typami napadów i jest zwykle oporna na wiele leków.

1. EEG prawidłowy

2. EEG pokazujący typowy bifrontalnie dominujący, uogólniony impuls skokowy 2-3 Hz i fala wolna

3. EEG przedstawia typową aktywność delta z tyłu (ang. posterior notched delta)

Około 1000 rodzin osób z zespołem Angelmana skontaktowano z fundacją Angelman Syndrome Foundation (ASF) i poproszono o wypełnienie ankiety online. Badanie zawierało szczegółowe pytania dotyczące obecności i prezentacji padaczki w ZA, podtypach genetycznych ZA i progresji padaczki w całym okresie życia. Uwzględniono pytania w formie bezpłatnego tekstu, które wymagały od respondentów szczegółowego opisania napadów padaczkowych członków rodziny. Kwestionariusz dodatkowo zawierał szczegółowe pytania dotyczące skutków różnych terapii padaczkowych, zarówno farmakologicznych, jak i niefarmakologicznych, w tym pytań tekstowych z prośbą do członków rodziny o szczegółowe informacje dotyczące działań niepożądanych (ang. side effects) podawanych leków.

Otrzymano odpowiedzi od członków rodziny 461 osób z ZA (podmioty włączone do badania). Średni wiek badanych wynosił 5,3 roku ( < 1-35 lat) w momencie rozpoznania, 65% pacjentów miało matczyną delecję, 18% z nieznanym podtypem, 7% każda z mutacją jednopierścieniową (UPD) i UBE3A, oraz 2% z wadą imprintingową (ID).

Spośród 461 osób, u 86% wystąpiły napady o średnim wieku wystąpienia ataku wynoszącym 2,9 roku. Wiele typów napadów odnotowano u 60% badanych (średnio 1,9 typy), a najczęstsze odnotowano napady atoniczne (41%), uogólnione napady toniczno-kloniczne (40%) i atypowe napady nieświadomości (37%). Około 32% miało złożone napady częściowe i 6% ogniskowych napadów drgawkowych. Spośród osób, które zgłosiły napady padaczkowe z częściowymi wystąpieniami, 8% miało wtórne uogólnienie. W sumie stwierdzono, że napady częściowe wystąpiły tylko u 11%, podczas gdy u 30% wystąpiły zarówno napady częściowe, jak i uogólnione. Ponadto odnotowano również napady miokloniczne, napady toniczne, skurcze dziecięce i zespół Lennoxa i Gastauta
(Tabela 1). Typy napadów zostały określone szczegółowymi opisami wolnych tekstów dostarczonych przez członków rodziny.

Tabela 1. Częstość występowania i częstość występowania różnych typów napadów i zespołów u osób z padaczką z powodu zespołu Angelmana.

W chwili badania, 34% było uznanych za wolne od napadów przez średni okres 3,2 lat, z 23% doświadczeniem wolności napadów przez ponad rok. Średni wiek wolności napadów wynosił 8,8 lat. Spośród 396 osób z napadami padaczkowymi 280 dostarczyło odpowiednich danych do określenia wskaźników aktualnej epilepsji (osoby z napadami padaczkowymi w ciągu ostatniego roku uznano za cierpiące na „obecną” epilepsję). Wskaźniki te są wymienione w Tabeli 2. Ponadto około 28% osób w wieku powyżej 15 lat odnotowało wzrost częstości napadów po okresie dojrzewania.

Tabela 2. Odsetki osób w różnych grupach wiekowych z aktualną padaczką (zdefiniowaną jako napady w ubiegłym roku) dla 280/396 z epilepsją, która dostarczyła odpowiednie dane, a także 65, którzy nigdy nie mieli napadów (N = 345).

Podczas gdy nie jest jasne, jaki procent pacjentów doświadczyło stanu padaczkowego bez drgawek (NCSE), 137 z 396 z epilepsją (35%) zostało opisanych jako mających pewne regresje w rozwoju. Spośród przypadków regresji 96 przypisano do aktywności padaczki, a 15 do leków, a pozostałych 26 do choroby, zmian środowiskowych lub niepewnej etiologii. Nie było żadnych statystycznie istotnych różnic w typach napadów padaczkowych lub częstości padaczki na podstawie płci, ale wyraźne różnice w częstości występowania epilepsji wśród podtypów genetycznych. Osoby z delecjami macierzyńskimi i nieznanymi podtypami charakteryzowały się najwyższym odsetkiem padaczki (odpowiednio 89% i 90%), podczas gdy osoby z ID były najmniej dotknięte (55%) (Tabela 3). Nie było znaczących różnic w typach napadów wśród różnych podtypów genetycznych, z wyjątkiem bardziej katastrofalnych epilepsji, takich jak dziecięce skurcze i zespół Lennoxa i Gastauta, występujące tylko u tych z delecjami lub nieznanymi podtypami (Tabela 3).

Tabela 3. Częstość występowania różnych podtypów genetycznych w zespole Angelmana z towarzyszącymi wskaźnikami epilepsji, typami napadów wielokrotnych i zespołami padaczki epizootycznej.

IS – infantylne skurcze
LGS – zespół Lennoxa Gastauta

Najczęściej przepisywanymi lekami wśród pacjentów z epilepsją były kwas walproinowy (VPA – 62%), klonazepam (CZP – 34%), fenobarbital (PB – 30%), topiramat (TPM – 30%), karbamazepina (CBZ – 24%) , lamotrygina (LTG – 24%) i lewetiracetam (LEV – 20%). Pełna lista leków znajduje się w Tabeli 4 wraz ze średnimi dawkami i długością leczenia najczęściej stosowanymi lekami. W czasie badania pacjenci przyjmowali średnio 1,2 aktualnych leków, z których 40% było w monoterapii, a 64% próbowało wielu leków (średnio 3,2 leków). Tylko 15% uzyskało dobrą kontrolę napadów z początkowym AED i dodatkowym 8% z drugim czynnikiem, a pozostałe 77% było oporne na leczenie.

Tabela 4. Odsetek osób z AS i epilepsją, które wypróbowały różne leki przeciwpadaczkowe (LPP), ze średnią dawką (mg / kg / dzień) i długością leczenia, dla którego ta informacja była dostępna.

 „Inne” obejmuje pregabalinę, mysolinę i wigabatrynę.

Członkowie rodziny byli pytani, które leki najlepiej radzą sobie z padaczką, jeśli próbowały wielu leków. VPA (25%) miało najwyższy wskaźnik odpowiedzi, a następnie LEV (18%), LTG (17%) i TPM (14%). Najniższe wskaźniki odpowiedzi to CBZ (2%) i PB (2%). Podobnie, LEV (37%) i VPA (28%) były związane z najwyższym odsetkiem wolności napadów, a następnie CZP (24%) i TPM (20%), przy czym najniższa stawka to CBZ (4%). CBZ, jak dotąd, było związane z najwyższym wskaźnikiem zaostrzeń napadów (59%), a następnie PB (15%). Zobacz pełną listę w tabeli 5.

Tabela 5. Skuteczność 7 najczęściej przepisywanych leków, o czym świadczy procent, który uznał, że leki działają najlepiej dla nich (tych, którzy próbowali wielu leków), a także tych, którzy czuli, że lek zapewnia okres napadu drgawkowego lub zaostrzenia.

Częstotliwość napadów padaczkowych i zaostrzenie drgawek najczęściej przepisywanego AED. Spośród siedmiu najczęściej przepisywanych leków około 50% lub więcej osób, które wypróbowały CZP (64%), LEV (59%), VPA (54%), LTG (50%) i TPM (49%) nadal na temat tego leku w czasie badania, podczas gdy tylko 13% osób, które wypróbowały PB i 9% osób, które wypróbowywały CBZ, wciąż było na tych lekach w czasie badania, wskazując, że te leki mogą mieć lepszą tolerancję i skuteczność niż PB i CBZ. Podobnie, CBZ (45%) i PB (32%) były najczęściej związane z niedopuszczalnymi efektami ubocznymi, a następnie TPM (22%), VPA (17%), LTG (17%), LEV (14%) i CZP ( 5%). Jednak VPA wykazywał pewne potencjalnie poważne działania niepożądane u 3 pacjentów zgłaszających zapalenie trzustki, 4 pacjentów tymczasowo traciło zdolność do wykonywania ambulatoriów, 5 osób z objawami spadku liczby płytek krwi iu 1 osoby doświadczającej zmniejszonej liczby białych krwinek. Na LTG było również jedno dziecko który opracował zespół Stevensa-Johnsona. Zobacz tabelę 6, aby zapoznać się z pełną listą oraz najczęstszymi działaniami niepożądanymi każdego leku.

Tabela 6. Tolerancja 7 najczęściej przepisywanych leków, o czym świadczy procent przyjmowania każdego leku i procent zgłaszanych nietolerowanych działań niepożądanych, z najczęstszymi działaniami niepożądanymi wymienionymi dla każdego leku.

Odsetek osób, które nadal przyjmowały każdą z najczęściej przepisywanych AED w AS, a także odsetki osób, które odczuły, że każdy LPP ma najbardziej nieakceptowalne skutki uboczne.

Około 17% badanych próbowało niefarmakologicznych terapii padaczki. Najczęściej stosowaną terapią dietetyczną było 40 osób (11%), które wypróbowały tę metodę, w tym 31 (8%) na klasycznej diecie ketogennej, 7 (2%) na leczeniu z niskim indeksem glikemicznym (LGIT) i 2 (~ 1% ) w przypadku niestandaryzowanych diet. Oprócz terapii dietetycznych, 16 (4%) pacjentów miało wszczepiony stymulator nerwu błędnego (VNS). (Tabela 7).

Tabela 7. Skuteczność i tolerancja niefarmakologicznych metod leczenia epilepsji w AS, o czym świadczy procent osób, dla których leczenie działało najlepiej, a procent nadal stosuje każde leczenie.

Jest to największe badanie do tej pory badające epilepsję i jej leczenie w ZA. Epilepsja występuje bardzo często w ZA i typowo, jest dość oporna na leki. Chociaż epilepsja w ZA jest uważana za uogólnioną epilepsję, widoczne napady częściowe początkowe były dość powszechne, chociaż nie reagowały dobrze na leki, takie jak CBZ, które stosuje się w leczeniu napadów ogniskowych i zwykle zaostrzają uogólnione padaczki.

Padaczka była najcięższa u osób z delecjami macierzyńskimi, ale co ciekawe, 18% osób, u których rozpoznano nieznane / kliniczne epilepsje, było podobne do tych z delecjami (90%), a bardziej katastrofalne padaczki, takie jak infantylne skurcze i Lennox- Zespół Gastauta obserwowano tylko u osób z delecjami lub nieznanymi podtypami.

Innym istotnym odkryciem tego badania jest to, że nowsze LPP, szczególnie LEV i LTG, oraz w mniejszym stopniu TPM, wydają się mieć podobną skuteczność w leczeniu padaczki w ZA w porównaniu ze starszymi, częściej przepisywanymi lekami (VPA, CZP) i mają podobne lub prawdopodobnie lepsze profile efektów ubocznych bez potrzeby rutynowego monitorowania krwi (jak w przypadku VPA) i mniejsze ryzyko potencjalnie poważnych działań niepożądanych. Terapie niefarmakologiczne, takie jak terapia dietetyczna i VNS, również wykazują korzystną skuteczność i tolerancję, ale ze względu na małą wielkość próby potrzebne są dalsze badania.

Dalsza charakterystyka epilepsji w ZA, oprócz postępów w analizach genetycznych, może, mam nadzieję, doprowadzić do lepszego zrozumienia patogenezy padaczki w tej populacji i, w końcu, lepszego podejścia do skutecznego leczenia padaczki w ZA.

Źródło:
https://www.angelman.org/what-is-as/medical-information/epilepsy-and-its-treatment-for-providers/
https://www.healthresearch.org/eeg-brain-function-measurement/