Jasiu Baumann - strona domowa

Dzisiaj zapraszam do zapoznania się z artykułem opublikowanym 20 listopada 2018r. na portalu https://medicalxpress.com

Zespół Angelmana jest nieuleczalną chorobą genetyczną. Dzieci dorastają z ciężkimi upośledzeniami umysłowymi i szeregiem innych problemów, prawdopodobnie najgorsze z nich to napady padaczkowe. Obecnie naukowcy z „UNC School of Medicine” z USA znaleźli dowody na to, że terapia genetyczna może zapobiegać zwiększonej podatności na napady.

Opublikowane w „Journal of Clinical Investigation” badanie po raz pierwszy pozwoliło naukowcom zredukować podatność na ataki padaczkowe u myszy, aktywując uśpioną kopię genu UBE3A. Podczas zastępowania wadliwego genu u młodych myszy zmniejszono napadamy padaczkowe, jednakże zastąpienie wadliwego genu u dorosłych myszy nie przyniosło efektu.

Naukowcy z ONZ odkryli również dowody na to, że utrata tego genu w zespole Angelmana sprzyja napadom drgawkowym poprzez upośledzenie normalnej aktywności neuronów hamujących (ang. inhibitory neurons) – komórek, które normalnie uniemożliwiają nadmierną stymulację obwodów mózgowych.

„Odkrycia te powinny być bardzo przydatne w opracowywaniu i testowaniu terapii zespołu Angelmana”- powiedział Benjamin D. Philpot, Ph.D., Kenan Distinguished Professor w Departamencie Biologii Komórki i Fizjologii, dyrektor stowarzyszony UNC Neuroscience Center i członek UNC Autism Research Center.

Zespół Angelmana, opisany po raz pierwszy przed pediatrę Harrego Angelmana w 1965 roku, dotyka w przybliżeniu jedną na 20 000 osób, co oznacza, że w Stanach Zjednoczonych jest ponad 16 000 osób z tym zespołem. Zespół ten jest spowodowany utratą funkcji pojedynczego genu, UBE3A, ale z dziwnym skrętem: zmutowana lub usunięta kopia UBE3A jest odziedziczona po matce pacjenta. Ta macierzyńska kopia ma kluczowe znaczenie w neuronach, ponieważ – z nieznanych dotąd przyczyn – ojcowska kopia UBE3A jest wyciszana w tych komórkach za pośrednictwem mechanizmu zwanego imprintingiem genowym (ang. genomic imprinting).

UBE3A koduje białko (ang. encodes a protein), które działa w ważnym komórkowym systemie usuwania odpadów i regulacji genów. Właśnie to, że brak tego białka w neuronach powoduje zespół Angelmana, nigdy nie było jasne. Mimo to naukowcy pracowali nad terapiami, aby przywrócić aktywność UBE3A w neuronach, zapobiegając tym samym lub cofając niektóre lub wszystkie cechy tej choroby. Wśród tych cech jest padaczka (ang. epilepsy), która dotyka około 90 procent pacjentów z zespołem Angelmana, którzy zwykle nie reagują dobrze na standardowe leki przeciwnapadowe.

Niektóre aspekty choroby odzwierciedlają nienormalny rozwój prenatalny i wczesny poporodowy (ang. reflect abnormal prenatal and early postnatal development) i mogą nigdy nie być odwracalne w przypadku leczenia rozpoczynającego się po urodzeniu. Lecz epilepsja często nie rozpoczyna się u pacjentów z Angelmanem aż do wieku 2 lub 3 lat, co sugeruje, że wczesna terapia UBE3A może go wyleczyć lub zapobiec. Philpot i jego współpracownicy postanowili zbadać, jak wcześnie potrzebne jest przywrócenie genów. Wykorzystali model myszy z syndromem Angelmana, w którym naukowcy włożyli działającą kopię genu UBE3A, który uśpiłby się w komórkach mózgowych, dopóki naukowcy nie włączyli go za pomocą przełącznika chemicznego.

Naukowcy odkryli, że włączenie UBE3A nie zapobiegło lub odwróciło wysoką podatność na napady u dorosłych myszy Angelmana. Jednak włączenie tego genu, gdy myszy miały zaledwie trzy tygodnie, uczyniło je tak odpornymi na ataki jak zwykłe (zdrowe) myszy.

„Trzy tygodnie życia myszy odpowiadają wczesnemu dziecku dla człowieka, więc sugeruje to, że w dzieciństwie może być szansa na zapobieganie epilepsji zespołu Angelmana”- powiedział dr Bin Gu, doktor habilitowany badacz w laboratorium Philpot, który wykonał większość kluczowych eksperymentów.

Kolejne ważne pytanie dla badaczy syndromu Angelmana dotyczy neuronów dotkniętych chorobą. Philpot zastanawiał się, czy w celu skutecznego leczenia choroby konieczne będzie przywrócenie aktywności UBE3A we wszystkich rodzajach neuronów, czy tylko w niektórych?

Zespół Philpota usunął funkcjonalny gen UBE3A z pobudzających neuronów – które wyzwalają aktywność w połączonych neuronach – i zaobserwował, że powstałe myszy nie były dotknięte (ang. the resulting mice were unaffected). Następnie zablokowali gen tylko w neuronach hamujących, których aktywność normalnie uspakaja i reguluje połączone neurony, zapobiegając w ten sposób hiperaktywności neuronalnej (ang. the neural hyperactivity), która może wywołać drgawki. Gdy UBE3A zniknął z neuronów hamujących, myszy stały się jeszcze bardziej podatne na drgawki, niż gdyby UBE3A były nieobecne we wszystkich neuronach.

„Wynik ten sugeruje, że jeśli chcesz ograniczyć epilepsję w zespole Angelmana, będziesz potrzebował przynajmniej przywrócić funkcję UBE3A w neuronach hamujących” – powiedział Philpot.

Naukowcy uzyskali kolejną wskazówkę dotyczącą mechanizmu ataków paczkowych w zespolu Angelmana, kiedy badali mózgi myszy podatne na napady, szczególnie w obszarze mózgu zwanym hipokampem. Wykryli nienormalne nagromadzenie siatek perineuronalnych (PNN) – struktur otaczających neurony i blokujących im tworzenie nowych połączeń. Nieprawidłowe tworzenie PNN było wcześniej związane z napadami padaczkowymi. Naukowcy odkryli, że nienormalne odkładanie PNN nie wystąpiło u młodych myszy, u których przywrócono aktywność UBE3A.

„Możemy teraz myśleć o tych nieprawidłowych PNN jako biomarkerach zwiększających podatność na napady” – powiedział Philpot. „Chcemy teraz ustalić, czy te struktury rzeczywiście powodują podatność na atak, na przykład przez zakłócenie połączeń, które normalnie hamowałyby neurony w tym regionie mózgu.”

Philpot i współpracownicy z UNC, wraz z innymi badaczami z innych krajów, pracują nad potencjalnymi terapiami zespołu Angelmana, w tym lekami, które aktywowałyby uprzednio wyciszoną ojcowską kopię UBE3A w komórkach mózgowych.