Jasiu Baumann - strona domowa

To jest terapia genowa. Wirus związany z adenowirusem AAV służy do przenoszenia (wektor) genu UBE3A do komórek nerwowych (neurony) w mózgu i wszczepienia genu do jądra w taki sposób, aby każda komórka mogła wytwarzać białko UBE3A (E6-AP ligazę ubikwityny), które jest kodowane przez enzym UBE3A i którego brakuje w przypadku osób z zespołem Angelmana (ang. Angelman Syndrome).

Artykuł został opublikowany na portalu https://cureangelman.org dnia 12 stycznia 2016 roku.

Terapia ta będzie polegała na dostarczeniu wirusa AAV bezpośrednio do mózgu aby zastąpić brakujący lub uszkodzony gen. Zostanie to wykonane prawdopodobnie jako zastrzyk do płynu mózgowo-rdzeniowego lub bezpośrednio do samego mózgu. Zaletą terapii wirusem AAV jest to, że wirus może infekować docelowe komórki i pozwala na długoterminową ekspresję genu. Wirus DNA będzie utrzymywany w organizmie pacjenta przez wiele lat w niedzielących komórkach (neuronach). W badaniach przeprowadzonych do tej pory, mechanizm ten okazał się bardzo bezpieczny i dobrze tolerowany.

Ponieważ w neuronach brakuje jedynie genu UBE3A z powodu imprintingu i braku rodzicielskiej ekspresji, zastąpienie tego genu pozwoli na wytwarzanie białek niezbędnych do normalnego funkcjonowania komórki (np. do procesu ubikwityzacji różnych białek neuronów w synapsach, w celu oznaczenia białek do degradacji jak już omówiono wyżej).

Mózgi osób z zespołem Angelmana są uważane za morfologicznie normalne, więc „oddając” ten gen i tworząc to białko, możemy się spodziewać przywrócenia wielu funkcji, które zostały utracone. Ten fakt jest bardzo wyjątkowy w porównaniu z innymi chorobami neurologicznymi, w których mózg nie jest morfologicznie lub anatomicznie normalny i wówczas przywrócenie funkcji byłoby trudne lub nawet niemożliwe.

Po „spakowaniu” DNA genu UBE3A do wirusa AAV jest on następnie dostarczany do mózgu. W badaniach opublikowanych przez laboratorium doktora Weebera z roku 2011, stwierdzono, że po podaniu wirusa AAV do mózgu myszy, ekspresja genu UBE3A i poziom białek E6-AP zostały zwiększone oraz zostały poprawione funkcje poznawcze. Jednym ze znaczących faktów tego badaniu było to, że zostało one przeprowadzone na dorosłych myszach, co sugeruje że również dorosłe osoby z zespołem Angelmana, będą miały duże korzyści w odzyskiwaniu funkcji genu UBE3A. U myszy z zespołem Angelmana została ponadto odnotowana poprawa w uczeniu się, pamięci oraz plastyczności neuronalnej i synaptycznej.

Firma Agilis posiada wyłączną licencję na całym świecie do tej technologii w leczeniu zespołu Angelmana i współpracuje z dr Edwinem Weeberem i dr Kevinem Nashem z Uniwersytetu Południowej Florydy – członkami Zespołu FIRE w FAST. Obecnie trwają wspólne badania w USF nad ludzkim genem UBE3A AAV. Ponadto trwają badania na zwierzętach, jak również nad optymalizacją konstrukcji DNA w ekspresji genu. Są testowane różne kapsydy AAV, aby określić najlepszą opcję dawkowania. Agilis spodziewa się zidentyfikować AAV / gen kandydata w 2016 roku, a następnie skupić się na rozwijaniu leczenia terapeutycznego.

Zazwyczaj rozwój leku trwa 7-10 lat i firma Agilis będzie bardzo ciężko pracować, aby przyspieszyć ten proces. Obecnie prace są już w trakcie fazy i rozwoju przedklinicznego. Ponieważ takie podejście do terapii genowej było wcześniej pomyślnie testowane na myszach, daje to możliwość przyśpieszenia prac nad stworzeniem AAV dla ludzi. W procesie rozwoju nowego leku, firmy muszą wykazać, że mogą zrobić dokładnie taki sam pakiet AAV-kapsydu genu w sposób powtarzalny tak, aby leki produkowane w różnych okresach czasu były identyczne. Kiedy ten proces się zakończy, rozmowy prowadzone z organizacją FDA (ang. Food and Drug Administration) spowodują, że proces badań klinicznych zostanie uruchomiony u osób z zespołem Angelmana (I faza badań klinicznych). Przyczyni się to do określenia właściwej dawki, w celu zapewnienia bezpieczeństwa. Następnie będzie uruchomiony proces badań skuteczności leku (faza II i III). Po zakończeniu wszystkich 3 faz, Agilis może złożyć wniosek w celu zatwierdzenia leku.

Firma Agilis z dumą ogłosiła, że ​​niedawno otrzymała status leku (ang. Orphan Drug) przez FDA. W 1983 roku ustawa o ‚Orphan Drug’ dla Chorób Rzadkich została przekazana do promowania rozwoju nowych metod leczenia rzadkich chorób u mniej niż 200.000 osób w USA. Otrzymanie oznaczenia jako lek sierocy, zachęca firmę aby kontynuować badania nad rzadkimi chorobami, dla których jest zwykle mniej pieniędzy w tej dziedzinie, ze względu na małą liczbę pacjentów. Niektóre z zachęt obejmują:
– 7 lat wyłączności rynkowej,
– zachęty podatkowe dla kosztów badań i rozwoju,
– zwolnienie z opłat użytkownika,
– uprawnienie do szybkiego śledzenia przez proces przeglądu FDA,
– dostęp do częstszych interakcji z regulatorami w FDA, aby przyspieszyć rozwój w badaniach klinicznych.

Począwszy od roku 2015, FDA przyznała oznaczenie leku sierocego (ang. orphan drug) dla 3,273 terapii; gdzie przed rokiem 1983 przyznawano tylko dla 10. Dodatkowo, od 1983 roku, prawie 500 leków sierocych zostało dopuszczonych do sprzedaży, w tym 233 z nich w ciągu ostatnich 10 lat. Jest to wysoki odsetek.

Kolejnym krokiem firmy Agilis jest optymalizacja DNA i kapsydu dla ludzi w 2016 roku. Można się spodziewać nawet zwiększenia badań dotyczących bezpieczeństwa w celu określenia optymalnej dawki (ang. maxime the dose) i określenia skutków ubocznych (ang. side effects) na większej ilości modeli mysich przez kolejne 6-12 miesięcy. Proces produkcji leku będzie trwał aż do osiągnięcia perfekcji. Równocześnie Agilis pracuje nad najlepszą drogą bezpośredniego podawania leku do mózgu (dostanie się do mózgu bez przechodzenia układowego, ponieważ mózg posiada dużą sieć barier chroniących go przed lekami i toksynami) jak również koncentrując się na trybie mniej inwazyjnym i najbardziej efektywnym. Obecnie prace są prowadzone w I fazie rozwoju protokołu klinicznego w celu znalezienia odpowiednich środków, które mogą być wykorzystane w procesie oceniania leku pod kątem skuteczności klinicznej. Wtedy nie będzie trzeba prowadzić dyskusji regulacyjnych z organizacją FDA. Gdy wszystkie te wymagania zostaną wykonane to I faza badań klinicznych będzie się mogła rozpocząć.

Agilis planuje powstanie konsorcjum ‚Outcome Measure Consortium’ jeszcze zimą tego roku, w celu ustalenia wiarygodnych biomarkerów i środków klinicznych w zespole Angelmana, które mogą być wykorzystane do rozwoju i oceny terapeutycznej. Te środki są potrzebne w celu uzyskania akceptacji organizacji FDA na wszelkie badania kliniczne. Obecnie nie ma specjalnych mierników (ang. no outcome measures) dla osób z zespołem Angelmana. Musimy wskazać organizacji FDA, że ten lek poprawia jakość życia osób z zespołem Angelmana, ale musi być to dobrze przemyślane i wykonane. Prosta, ale jasna poprawa jest potrzebna dla FDA, aby umożliwić dalsze badania w procesie rozwoju leku. Ten etap jest jednym z najważniejszych, by badania kliniczne były pomyślne.

Celem konsorcjum jest zaproszenie wielu „interesauriuszy” (zainteresowane strony) do uczestniczenia w rozwoju projektu i jako takie będą obejmować: organizacje, naukowców, lekarzy, rodziców, opiekunów i firmy farmaceutyczne / biotechnologiczne. Są to ludzie najbardziej kompetentni, którzy posiadają wiedzę na temat zespołu Angelmana, a zatem dokładnie wiedzące co jest najbardziej potrzebne z punktu widzenia terapeutycznego dla każdej osoby z zespołem Angelmana. Konsorcjum zbuduje zaangażowanie w kierunku rozwijania krótko jak i długoterminowych celów, podnoszenia świadomości, udziału, umożliwienia gromadzenia nowych danych i większej ilości funduszy. Końcowym celem tego konsorcjum jest utworzenie rankingu najważniejszych objawów, które należy kontrolować (np. drgawki, lęk, sen, zaparcia, mowa, funkcje motoryczne itp) i określenie czy istnieje wrażliwy i obiektywny test dla każdego z symptomów. Jeśli nie, to wówczas bardzo ważne jest, aby otrzymać podstawowe dane dotyczące objawów występujących u pacjenta. To będzie określone przez konsensus wypracowany przez ekspertów w tym również rodziców i opiekunów. Te dane pomogą zaplanować i zabudżetować badania w celu uzyskania poufnych i obiektywnych testów dla każdego z głównych objawów zespołu Angelmana.

Pytania.

1. Czy moje dziecko kwalifikuje się do badań klinicznych.
– Nie ma obecnie jeszcze dokładnych kryteriów włączania i wyłączenia.

2. Kiedy leczenie będzie dostępne?
– Po przeprowadzeniu badań bezpieczeństwa leku i otrzymania zgody regulacyjnej.

3. Czy jest coś, co mogę teraz zrobić?
– Dołącz do rejestru ‚Global Angelman Patient Registry’ (szczegóły wkrótce), zachowuj dokumentację medyczną i uczestnicz w jakichkolwiek badaniach, zwłaszcza patrząc na celowe środki/biomarkery.

4. Czy martwimy się nad-ekspesją genu przy użyciu tej technologii genowej?
– Nie, to nie jest problem. Agilis rozważa wiele różnych technologii, które pozwolą regulować ekspresję genu.

5. Kiedy jest szacowany czas rozpoczęcia pierwszej fazy badań klinicznych?
– Szacujemy to na około 2 lata, ale jest to tylko prawdopodobny okres. Wiele rzeczy jest do osiągnięcia obecnie jak i w późniejszym czasie (patrz wyżej).

6. Jeśli dziecko lub dorosły ma choroby współistniejące z zespołem Anglemana to czy takie osoby zostaną wyłączone?
– Prawdopodobnie zostaną one wyłączone na początku badań, ale nie wyklucza się otrzymywania leczenia gdy taka terapia zostanie zatwierdzona. Uważa się, że również takie osoby mogą korzystać z tego leczenia.

7. Co zrobimy ze starym danymi, historią badań których częścią było wiele rodzin?
– Agilis współpracuje z witryną NH w celu umieszczenia studium NH (ang. natural history) w użytecznej bazie danych. Agilis stara się znaleźć właściwą skalę badań, z której małe dzieci i dzieci starsze mogą korzystać i aby było to reprezentatywne dla tego zespołu. Wszystkie informacje zostaną umieszczone w bazie danych i dostępne do skorzystania dla wszystkich, aby również terapeuci mogli wykonać krok do przodu w swoich terapiach dla osób z zespołem Angelmana. To przedsięwzięcie jest bezkonkurencyjne i umożliwia dostęp wszystkim firmom farmaceutycznym / biotechnologicznym, które potrzebują go dla przeprowadzenia przyszłych terapii.